Nem kísérletező vegyészeket, hanem komputerrel dolgozó tudósokat tüntetett ki tavaly a kémiai Nobel-bizottság. A díjazottak által kijelölt tudományterületen dolgozik Hetényi Csaba, aki a számítógépes számítások eredményeinek ismeretében még azelőtt megjósolja, melyik vegyület lehet jó gyógyszernek, hogy azt a valóságban előállítanák.
Fölerősödött az érdeklődés a biológiailag fontos molekulák számítógépes modellezése iránt, nem utolsósorban a nemrég kihirdetett kémiai Nobel-díj miatt. Ön is ezzel foglalkozik. Nem lehangoló, hogy mások már megkapták érte a kitüntetést, így ön nemigen részesülhet benne a következő néhány évtizedben?
– A köztudatban talán az él, hogy egy kutatónak a Nobel-díj álmai netovábbja, életcél. Úgy vélem, nem szerencsés pusztán személyes célként kezelni a díjak megszerzését. A tavalyi kémiai Nobel-díjra ezért úgy tekintek, mint a legrangosabb tudományos elismerésre, amely ráirányítja a figyelmet kutatási területünkre. Erre egyébként szükség is van, mert a hazai kísérletes kutatók között sokáig jellemző volt egyfajta idegenkedés az informatikai eszközökkel folytatott elvontabb elméleti kutatástól. Laborban „edződött” kollégáink sokszor kétkedve figyelték, hogy számítógépes modellezéssel viszonylag gyorsan, kis emberi és anyagi erő ráfordítása mellett is meg tudunk oldani bonyolult molekulaszerkezeti problémákat. Az elmúlt évtizedek eredményei tükrében ma már egyre többen látják be közülük is a modellezés hasznosságát laboratóriumi kutatásaik megtervezésénél, kiértékelésénél. A tavalyi kémiai Nobel-díj remélhetőleg felerősíti az elméleti munka elfogadásának ezt a pozitív folyamatát szkeptikus kutatótársaink körében is.
– Mit jelent az, hogy számítógépes módszerekkel kutatnak? Nem is látnak kémcsöveket, lombikokat?
– Az én kutatócsoportom kizárólag elméleti, számítógépes módszereket használ a molekulák térszerkezetének és energetikájának kutatásához. Azt vizsgáljuk, hogyan rendeződnek el a térben egymáshoz képest a molekulát felépítő atomok, ez pedig hogyan befolyásolja a molekulák kapcsolatait, kölcsönhatásaik erősségét. Ez alapvető fontosságú ahhoz, hogy új gyógyszermolekulákat tudjunk tervezni. A gyógyszerek ugyanis általában úgy hatnak, hogy molekuláik kapcsolódnak a szervezet vagy a kórokozó egyes célmolekuláihoz – például fehérjékhez –, miáltal befolyásolják annak részvételét a test biokémiai folyamataiban.
– A filmekből úgy tűnik, hogy a modellezők a molekulák szép színes, szédítően forgó térbeli képét nézegetik naphosszat.
– A napi munka legnagyobb részében nem nézegetjük a molekula képét, ehelyett adatokat táplálunk be a programok számításaihoz, majd a számítások eredményeképpen létrejött új szerkezeti és energetikai információkat elemezzük. Ezekből állapítjuk meg, hogy az ezernyi lehetséges térszerkezet, molekulakapcsolódás közül melyik is felelhet meg legjobban a valóságnak. A természetben előforduló részecskék alapvetően a rendelkezésükre álló legalacsonyabb energiájú állapotban szeretnek lenni. Így a különféle térszerkezetű formák energiaszintjeinek számításaival ezt az állapotot próbáljuk megtalálni. A molekulák szerkezetének időbeni változását is tudjuk vizsgálni. A makromolekulák jó része ugyanis működése közben alakot vált, föl- vagy éppen lecsavarodik, bizonyos részei elhajlanak. E mozgások általában igen gyorsak, sokszor a másodperc milliomodrésze vagy ennek töredéke alatt mennek végbe.
– Ezek szerint a modern kémiában már nincs is szükség kémcsövekre és Bunsen-égőkre?
– De, hiszen az elméleti számítások alapján megtervezett molekulák „jóságát” kísérletekkel kell igazolni jóval azelőtt, hogy egy-egy formula elindulhatna a gyógyszerré válás hosszú útján. Ha találunk egy alkalmasnak tűnő, a célmolekulához jól kötődő vegyületet, akkor következnek azok a vizsgálatok, amelyek a molekula lebontását, szervezetből való kiürülését, esetleges toxicitását, vagyis mérgezőségét fürkészik. A gyógyszertervezés újabb irányvonala pedig már nem is csupán egyetlen célmolekulához, hanem egyszerre többhöz is kapcsolódni képes hatóanyagokat keres. Az is egyre gyakoribb, hogy a már jól bevált gyógyszereknek újabb hatásait fedezik fel.
– Milyen betegségek ellen terveztek eddig hatóanyagokat?
– Doktori tanulmányaim alatt bekapcsolódtam a Szegedi Tudományegyetem Orvosi Vegytani Intézetében folyó, Alzheimer-kór elleni kutatásokba. Itt olyan peptid [több aminosavból felépülő]-molekulákat állítottunk elő, amelyek erősen kötődnek a célmolekulához, ami előfeltétele annak, hogy meggátoljuk a célmolekula kártékony szerepét e betegség kifejlődésében. Sikerült az említett peptidek hatásmechanizmusát is feltérképezni részben számítógépes úton, ami lehetővé teszi, hogy tovább tökéletesítsék peptidmolekuláinkat, illetve hasonló hatóanyagjelölteket tervezzenek. Egy másik projektben a svédországi Karolinska Intézetben dolgozó virológuskollégákkal szintén peptidek tervezésében vettem részt. Itt az AIDS-et okozó HIV vírus ellen szabadalmaztattunk több molekulát, amelyek – ellentétben a forgalomban lévő AIDS-gyógyszerekkel – nem a HIV egyik enzimjét gátolják, hanem a vírust felépítő egyik szerkezeti fehérjéhez tapadva fejtik ki vírusromboló hatásukat.
– Mi történik az önök által megtervezett, még csak a számítógép képernyőjén létező potenciális gyógyszerhatóanyag-molekulával? Eladják egy gyógyszergyárnak?
– Az előbb említett svéd projektben én magának a hatóanyag-fejlesztő cégnek dolgoztam. Az ilyen kisebb biotechnológiai cégek célja sokszor valóban az, hogy ha eljutnak a hatóanyag-tervezés bizonyos szintjére, akkor eladják szabadalmaztatott hatóanyagaikat egy nagyobb gyógyszercégnek, amely – kellő tőke birtokában – befejezi a kutatásokat.
– A gyógyszerkutatás költségeit illetően dollármilliárdokról szokás beszélni. Ez az összeg emberi ésszel felfoghatatlan, és elképzelni is alig lehet, hogy mire kell ennyi pénz. Az önök kutatásai például drágák?
– Mi a gyógyszerfejlesztés legolcsóbb, egyben talán legfontosabb, kiinduló lépését végezzük, illetve jelenleg ahhoz fejlesztünk módszereket. Ami utána következik, az viszont valóban nagyon sokba kerül. Már az in vitro, azaz üvegben zajló kísérleti lépések is drágák, de aztán az állatkísérletek, majd a klinikai tesztek még költségesebbek. A pénzügyi vonatkozásokon túl azonban itt szeretném hangsúlyozni az elméleti kutatások – számomra sokkal fontosabb – morális hasznát. Már egymilliónál is több aláírás támogatja azokat a kezdeményezéseket, amelyek arra irányulnak, hogy az Európai Unió az eddiginél szigorúbban szabályozza az élőlények gyógyászati, kísérleti felhasználását. Ezekkel teljes mértékben egyetértek. Éppen a számítógépes modellezési eljárások fejlesztésével tudjuk jelentősen csökkenteni a szükséges kísérletek mennyiségét. Véleményem szerint az elméleti kutatások erősítése a záloga annak, hogy a tudományos kutatásban is megvalósíthassuk a fenntartható fejlődést.
– Egy új hatóanyag felfedezése után legalább nyolc-tíz évnek kell eltelnie ahhoz, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer legyen belőle, és a kezdetben jónak tűnő molekulák legtöbbje „elvérzik” a tesztelések során. Valóban szükség van erre a hosszú időre, miközben sok beteg, akin esetleg segíthetne a szer, talán meg sem éri a forgalmazását?
– Igen, a hosszas tesztelésre szükség van a toxicitás és a súlyosabb mellékhatások kiszűrése, illetve a hatékonyság ellenőrzése miatt. Érthető okokból viszonylag ritkán fordult elő a tudománytörténetben, hogy előállítás után rögtön kipróbálta valaki az előállított vegyületet. Nevezetes eset volt, amikor Albert Hofmann, a lizergsav-dietil-amid (LSD) szintetizálója úgy ellenőrizte a szer hallucinogén hatását, hogy miután véletlenül belélegezte, szándékosan is bevett belőle egy „kis mennyiséget”. A rendhagyó próbálkozás után orvosnál kötött ki. Az elméleti kutatások már most is segíthetnek az esetleges toxicitás és a nem kívánt széles mellékhatásspektrum felismerésében is azáltal, hogy előre jelzik, nem kötődik-e túl sok célmolekulához az adott gyógyszerjelölt. Általában az a jó gyógyszer, amelyik csak néhány, a gyógyítás szempontjából fontos célmolekulához kötődik, azokhoz viszont erősen.
– Jelenleg is gyógyszerhatóanyag-tervezéssel foglalkozik?
– Mostani kutatásaink célja az, hogy minél tökéletesebb molekulamodellezési, fizikai-biokémiai módszereket dolgozzunk ki, amelyek sok területen, például a gyógyszerfejlesztésben is alkalmazhatók. A tudomány sosem egyes emberekről, hanem kutatócsoportokról szól, egy-egy felfedezés mindig több ember közös munkáján alapszik. Kutatócsoportunkban jelenleg három doktoranduszom, Bálint Mónika Enikő, Horváth István és Jeszenői Norbert vesz részt.
– A mindennapi életben a gyógyszereken kívül az úgynevezett dizájnerdrogok esetében találkozhatunk molekulatervezéssel. Ezeknek a szerkezeti képletét úgy módosítják, hogy a kívánt tudatmódosító hatás fenntartása mellett kikerüljék a törvényi tiltást. Az ezeket kifejlesztő „szakemberek” is az önökéihez hasonló módszereket alkalmazzák?
– Remélem, nem. Legfeljebb azt tudom elképzelni, hogy a szintézis tervezéséhez használnak valamilyen alapszintű modellező szoftvert. A biológiai hatást pedig nyomban tesztelik a vásárlókon, amint hallhattuk az utóbbi hónapok sajnálatos esetei kapcsán.
– Szakértelmére nyilvánvalóan vevők lehetnének a világ legnagyobb gyógyszercégei is. Sok megkeresést kap?
– Korábban előfordult, hogy megkerestek a hatóanyag-tervezésben érdekelt cégek. Nem túl nagy lelkesedéssel vettem részt ezeken a céges felvételi beszélgetéseken. Ezt valószínűleg ők is érezték, így egy idő után elmaradtak a megkeresések. Az is igaz, hogy az utóbbi években több nagy cég leépítette a kutatást, inkább kisebb cégeknél folyik a tervezési munka. Eredményeinket azonban céges kapcsolatok nélkül is kiterjedten alkalmazzák és idézik más kutatók a területen. Az egyetemi, akadémiai szféra ráadásul nagyobb szabadságot ad korábban említett céljaink megvalósításához is, így ide erősebben kötődöm. Valahogy úgy, mint a jó gyógyszer a célmolekulájához.
Hetényi Csaba okleveles vegyész Székesfehérváron született 1976-ban. A Szegedi Tudományegyetemen diplomázott, majd ugyanott doktorált gyógyszertudományból. Dolgozott a svéd Uppsalai és az észt Tartui Egyetemen. 2011-ben elnyerte a Közép-európai Tehetségkutató Alapítvány és a Magyar Tudományos Akadémia Talentum díját. Eredményeire nemzetközi szinten több mint ezer hivatkozás érkezett eddig. Jelenleg a Magyar Tudományos Akadémia és az Eötvös Loránd Tudományegyetem közös Molekuláris Biofizikai Kutatócsoportjának tudományos főmunkatársa.
2014. január 11.
